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Mechanismen für neuronale Dysfunktion und neuronalen Zelltod als Ursache kognitiver Defizite nach kritischer Krankheit
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-ZEBET-08-1336-105, A-2014-223
Laufzeit: 01.04.2016
- 31.12.2018
Forschungszweck: Experimentelle Forschung
Es gibt überzeugende Beweise dafür, dass Überlebende von kritischen Erkrankungen, die bei Beginn der medizinischen Versorgung ohne Anzeichen einer kognitiven Beeinträchtigung waren, oft mit schweren, neu aufgetretenen neurokognitiven Veränderungen entlassen werden. Diese sind häufig langlebig und wahrscheinlich auch dauerhaft. Mehr als einer von drei Patienten hat mindestens im ersten Jahr nach der Entlassung von einer Intensivstation tiefgreifende kognitive Beeinträchtigungen. Sepsis ist eine potenziell lebensbedrohliche systemische Entzündung und führt in der Regel zu einer intensivmedizinischen Versorgung. Die Folge ist häufig eine schwere langfristige kognitive Beeinträchtigung. Jüngste Studien weisen auf eine Beteiligung der Neuroinflammation (d.h. Aktivierung von Mikroglia, Immunzellen des Zentralnervensystems) und des neuronalen Zelltodes hin. Die Konsequenz sind diffuse zerebrale Schäden und schließlich eine Hirnatrophie. Allerdings ist die zugrunde liegende Pathophysiologie bis heute schlecht verstanden. Basierend auf wachsenden Hinweisen, dass während einer Hirnentzündung Phagozytose zu einem Verlust auch funktioneller Neuronen und / oder Synapsen führen kann, ist vorhersehbar auch ein neuronaler und / oder synaptischer Verlust nach Sepsis durch die Mikroglia-Phagozytose verursacht. Das Ziel des Projektes ist, mit Hilfe eines Tiermodelles für Sepsis herauszufinden, ob die Phagozytose von Neuronen und / oder Synapsen bei Sepsis für den beobachteten kognitiven Zustand von Vorteil oder Nachteil ist. Mit Hilfe dieser Studie soll ermittelt werden, ob eine anti-phagozytische Behandlung eine therapeutische Option zur Verhinderung kognitiver Defizite bei Sepsis-Überlebenden sein kann. Diese Art von Untersuchungen von subtilen kognitiven Defiziten in Nagetiermodellen bei Sepsis ist unter Verwendung konventioneller Verhaltenstests aus tierschutzrelevanten Gesichtspunkten sehr anspruchsvoll und benötigt oft große Tiergruppen. Deshalb ist ein zweites wesentliches Ziel dieses Projektes, die Anwendbarkeit und relativen Vorteile üblicher manueller sowie automatisierter Verhaltenstests zu bewerten, um die Erkennung subtiler kognitiver Veränderungen zu verbessern. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen zukünftig erheblich zur Umsetzung von Empfehlungen für verbesserte Refinement- und Reduktions-Maßnahmen in dem Bereich der neurokognitiven Forschung beitragen.
Es konnte gezeigt werden, dass Phagozytosedefizienz unter bestimmten Voraussetzungen und vorbehaltlich abschließender Untersuchungen zu einem vermehrten Überleben von Neuronen und einer langfristig verbesserten kognitiven Funktionsfähigkeit nach Sepsis führt. Erfolgreich waren auch die Untersuchungen zum Refinement in der tierbasierten biomedizinischen Wissenschaft. Bei dem untersuchten Modell sollte in Zukunft die Körpertemperatur der Versuchstiere als wesentliches zusätzliches Kriterium für die Festlegung von humanen Endpunkten genutzt werden, zumal bereits eine einfache und nicht-invasive Messtechnik eine hinreichende Genauigkeit erreicht. Durch die Anwendung von Machine Learning wurde für dieses und ein zweites Krankheitsmodell gezeigt, dass die Kombination von Körpertemperaturdaten mit den bisher verwendeten Belastungsindikatoren eine bessere Vorhersagegenauigkeit des individuellen Versterberisikos, so dass unnötige Leiden und Schmerzen durch frühzeitige Tötung in Zukunft besser verhindert werden können. Die Untersuchung von automatisierten Verhaltenstests, bei denen die Versuchstiere freiwillig entsprechend ihrem Biorhythmus teilnehmen können, zeigte ihr Potential zur Generierung von aussagekräftigen Daten in kurzer Zeit bei einer verminderten Belastung. Solche Systeme stellen damit eine zukünftig breiter anwendbare Strategie im Sinne des 3R-Prinzips in der Grundlagenforschung dar. Publikationen: Mei J, Riedel N, Grittner U, Endres M, Banneke S, Emmrich JV. Body temperature measurement in mice during acute illness: implantable temperature transponder versus surface infrared thermometry. Sci Rep. 2018 Feb 23;8(1):3526. doi: 10.1038/s41598-018-22020-6. Emmrich JV, Neher JJ, Boehm-Sturm P, Endres M, Dirnagl U, Harms C. Stage 1 Registered Report: Effect of deficient phagocytosis on neuronal survival and neurological outcome after temporary middle cerebral artery occlusion (tMCAo). F1000Res. 2018 May 6:1827. doi: 10.12688/f1000research.12537.3. Mei J, Banneke S, Lips J, Kuffner MTC, Hoffmann CJ, Dirnagl U, Endres M, Harms C, Emmrich JV. Refining humane endpoints in mouse models of disease using body weight, temperature or sickness scores: a systematic review and approach to machine learning-based endpoint definition. ALTEX. 2019 Apr 18. doi: 10.14573/altex.1812231. [Epub ahead of print]
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Tiergesundheit
