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Metabolische Aktivierung und Inaktivierung der Nahrungsmittelkanzerogene 5-Hydroxymethylfurfural und Furfurylalkohol in Mensch, Maus und Ratte
Projekt
Förderkennzeichen: DFG
Laufzeit: 01.12.2014
- 30.09.2015
Forschungszweck: Grundlagenforschung
5-Hydroxymethylfurfural (HMF) und Furfurylalkohol (FFA) sind mäßig starke, aber in vielen Lebensmitteln präsente Nagerkanzerogene. Sie entstehen durch Wärme- und Säure-katalysierte Reaktionen aus Kohlenhydraten. Die Margen zwischen den krebserregenden Dosen im Tierversuch und der geschätzten täglichen Aufnahme des Menschen sind erschreckend klein. Sulfotransferasen (SULT) katalysieren die Umsätze von HMF und FFA zu mutagenen Sulfatestern. Beruht die Kanzerogenität auf diesem genotoxischen Mechanismus, würden die niedrigen „margin of exposure“-Werte auf ein hohes Risiko für den Menschen hinweisen. Es ist außerdem möglich, dass der Mensch empfindlicher auf die Exposition von HMF und FFA reagiert, da die SULT-Ausstattungen des Menschen und verschiedener Säugetiere divergieren. Es ist geplant, die Sulfokonjugation von HMF und FFA durch einzelne SULT verschiedener Spezies zu untersuchen und die Kapazitäten von Sulfokonjugation und oxidativem Abbau von HMF und FFA in einzelnen Geweben von Menschen, Mäusen und Ratten zu vergleichen. Darüber hinaus wird die Aktivierung von FFA über die Analyse der Gewebeverteilungen von Methylfuran-Addukten in transgenen Mauslinien untersucht, in denen entweder menschliche SULT (1A1/1A2) exprimiert sind oder endogene Sult (1a1 und 1d1) fehlen. Methylfuran-Addukte in DNA und Blutproteinen werden auf ihre mögliche Eignung als Biomarker für menschliche FFA-Exposition getestet. Die Ergebnisse über Spezies-abhängige Unterschiede von oxidativer Eliminierung und Sulfokonjugation von HMF und FFA werden die zukünftige Beurteilung möglicher Krebsrisiken durch menschliche Exposition unterstützen.
Ziel des Projektes war ein besseres Verständnis der Bioaktivierung und Detoxifizierung von 5-Hydroxymethylfurfural (HMF) und Furfurylalkohol (FFA) in Menschen, Ratten und Mäusen. In allen Spezies wurde die Bioaktivierung im Wesentlichen durch Sulfotransferase (SULT)1A1 katalysiert. Die Sulfokonjugation und Detoxifizierung von HMF wurde in unterschiedlichen Organen (Leber, Niere, Lunge und Kolon) in vitro untersucht. Die Bioaktivierung wurde am besten in der Leber von weiblichen Mäusen katalysiert, dem Zielorgan des neoplastischen Effekts von HMF im Tierversuch. Die Resultate weisen darauf hin, dass der Mensch hinsichtlich der Bioaktivierung des HMF weniger sensitiv sein sollte im Vergleich zu den Nagern. Die Gentoxizität von HMF und FFA wurde nach direkter einmaliger Gabe von 100 mg/kg Körpergewicht in Mäusen untersucht. Das FFA-spezifische DNA Addukt N2-((Furan-2-yl)methyl)-2'-deoxyguanosin (N2-MFdG) wurde in unterschiedlichen Organen der Tiere detektiert. Der gentoxische Effekt des FFA wurde durch zusätzliche Gabe von Ethanol noch gesteigert, da dieses die enzymatische Detoxifizierung des FFA durch kompetitive Hemmung von Alkoholdehydrogenasen (ADHs) und Aldehyddehydrogenasen (ALDHs) verlangsamt. Die Gabe von 100 mg HMF/kg Körpergewicht aber auch die des reaktiven Metaboliten, 100 mg 5-Sulfoxymethylfurfural (SMF)/kg Körpergewicht, führte nicht zu detektierbaren Adduktmengen des HMF-spezifischen Adduktes. Außerdem konnten diese Addukte in humanen Gewebeproben des Menschen nicht detektiert werden. Im Gegensatz dazu wurde N2-MFdG in Proben humaner Lunge und geringere Mengen auch in Niere, Leber und Kolon detektiert werden. Die Resultate des Projektes weisen darauf hin, dass HMF im Verhältnis zu FFA deutlich weniger gentoxisch ist.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Toxikologie
