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Charakterisierung der molekularen Eigenschaften des pestiviralen Erns Proteins im Kontext mit seiner Funktion als Strukturkomponente und Virulenzfaktor
Projekt
Förderkennzeichen: FLI-IfI-08-Ri-0473
Laufzeit: 01.06.2016
- 31.05.2018
Forschungszweck: Grundlagenforschung
Das Erns Protein der Pestiviren stellt ein besonders interessantes Virusprotein dar, weil es die Funktion eines viralen Oberflächen-Strukturproteins mit der Eigenschaft verbindet, durch seine RNase Funktion die IFN-1 Antwort zu inhibieren und damit die Etablierung persistenter Infektionen zu unterstützen. Beide Funktionen des Proteins sind im Detail bisher nicht verstanden und sollen im Rahmen der geplanten Arbeiten weiter erforscht werden. Fragen im Zusammenhang mit der Strukturproteinfunktion betreffen primär die Rolle des Erns bei der Partikelbildung und die Identifizierung der Struktur, die für die Sortierung des Proteins ins Virion sorgt. In diesem Zusammenhang sind die weitere Aufklärung der Rolle des Membranankers und der darin enthaltenen konservierten Aminosäuremotive von besonderer Bedeutung. Die Funktion des Erns als Virulenzfaktor ist nach derzeitigem Kenntnisstand abhängig von seiner intrinsischen RNase Aktivität, der Dimerisierung und der partiellen Sekretion des Proteins. Mit den geplanten Arbeiten soll die biochemische und zellbiologische Basis für diese Eigenschaften weiter analysiert werden. Die gewonnenen Erkenntnisse werden dazu beitragen, grundlegende Aspekte der Pestivirusbiologie und der Auseinandersetzung der Viren mit dem Wirtsimmunsystem besser zu verstehen.
Eine ungewöhnliche Eigenschaft des Erns Glykoproteins ist seine Membranverankerung mittels einer langen amphipatischen Helix, die auch für die Prozessierung, intrazelluläre Retention und Dimerisierung des Proteins entscheidend ist und einige auffällige Sequenzmotive enthält. Veränderungen dieser Sequenzmotive führten z.T. zu deutlich veränderter Sekretion, Prozessierung und Dimerisierung des Erns Proteins. Im Kontext des viralen Genoms führte das Einbringen entsprechender Veränderungen in einigen Fällen zur sofortigen Reversion oder Pseudoreversion oder verhinderte die Bildung infektiöser Viruspartikel. Ausgehend von einer attnuierten Mutante, die einen Defekt in der Erns Dimerisierung aufwies, entstand im infizierten Tier eine Pseudorevertante, bei der die Fähigkeit des Proteins Dimere zu bilden regeneriert und in Folge dessen die Virulenz partiell restauriert war. Die zu Grunde liegenden Mechanismen werden im Folgeprojekt weiter untersucht.
Tucakov AK, Yavuz S, Schürmann EM, Mischler M, Klingebeil A, and Meyers G 2018. Restoration of glycoprotein Erns dimerization via pseudoreversion partially restores virulence of classical swine fever virus. J Gen Virol. 99:86-96. doi: 10.1099/jgv.0.000990
Rechtsgrundlagen: TierGesGesetz §27
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Tiergesundheit
- Biotechnologie
