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Bestimmende Faktoren der Toxizität in Darm und Leber für zwei Nanopartikel ähnlicher Größe, eingesetzt in Lebensmitteln und Verpackungen: in vitro und in vivo Untersuchungen zur Aufnahme und daran beteiligten Mechanismen (SolNanoTox)

Projekt

Ernährung und Verbraucherschutz

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Ernährung und Verbraucherschutz


Förderkennzeichen: BfR-LMS-08-1350-011, LA 1177/9-1
Laufzeit: 01.01.2014 - 30.06.2018
Forschungszweck: Angewandte Forschung

Die Anwendung künstlich hergestellter Nanomaterialien (MNMs) in der Lebensmittel- und Verpackungsindustrie wird künftig erheblich zunehmen, die Bewertung der Sicherheit dieser Materialien ist daher ein wichtiges Anliegen. Insbesondere hinsichtlich der Toxizität und des Verbleibs von Nanomaterialien nach oraler Aufnahme ist relativ wenig bekannt. Es ist anzunehmen, dass Größe, Morphologie, Agglomeration sowie physiologisch bedingte Veränderungen der Partikel z.B. durch Verdauung, eine erhebliche Rolle bei der Aufnahme und Toxizität dieser Stoffe auf den Menschen spielen. Obwohl zahlreiche In-vitro-Studien zu mechanistischen Effekten von MNMs existieren, gibt es nur sehr wenig Daten zur toxischen Wirkung von MNMs nach oraler Exposition in vivo. Derzeit sind diese in vivo Daten jedoch die wichtigste Grundlage für die Risikobewertung. Aufgrund der großen Anzahl von MNMs können nicht für jedes Material die toxischen Wirkungen in vivo untersucht werden. Es ist daher notwendig, eine Klassifizierung von MNMs anhand spezifischer Eigenschaften und der dementsprechend möglichen toxischen Auswirkungen zu etablieren. Im SolNanoTox Projekt wird der Einfluss der Löslichkeit von Nanomaterialien als eine wichtige Determinante für Aufnahme und Toxizität untersucht. Hierfür werden Vertreter zweier verschiedener Kategorien von MNM´s untersucht: Titandioxid als Beispiel für eine unlösliche Spezies und Aluminium als ein lösliches Material. Einige Publikationen deuten darauf hin, dass Aluminium und Titanoxid Nanomaterialien nach oraler Exposition verschiedene Zielorgane haben. Es wird vermutet, dass Aluminium-Nanopartikel vor oder während der Aufnahme im Darm Aluminium Ionen bilden, welche dann die Darmbarriere überwinden. Für Titandioxid Nanopartikel wird daher ein Durchtritt intakter Nanopartikel durch die Darmbarriere vermutet. Dieser unterschiedliche Metabolismus könnte die Ursache für die unterschiedlichen Zielorgane der beiden Nanomaterialien sein. In diesem Projekt ist geplant, die dargestellte Hypothese durch eine innovative Kombination moderner analytischer Methoden zu testen. Die Charakterisierung von Al und TiO2 Nanomaterialien wird sowohl in Lösung, als auch in Zellen und Geweben erfolgen. Der Einfluss von Lipiden, Proteinen, Zellkulturmedien und der Darmschleimhaut auf die spezifischen Eigenschaften der MNMs stellt einen wichtigen Teil der Untersuchungen dar. Zur Aufklärung des Einflusses der unterschiedlichen Löslichkeit der getesteten Partikel in physiologischen Medien auf zelluläre Aufnahmemechanismen kombiniert das Projekt in vitro und in vivo Ansätze zur Untersuchung von Verbleib sowie cyto- und genotoxischer Wirkungen in einem integrativen Ansatz. Zunächst sollen Aufnahme und Verbleib von MNMs im Darm und in der Leber nach akuter oraler Aufnahme in vivo und in vitro Systemen verglichen werden. Darüber hinaus ist geplant, verschiedene toxische Wirkungen (Genotoxizität, Apoptose, Entzündung, Proliferation) in vivo zu untersuchen und mit den Reaktionen von in vitro-Modellen zu vergleichen. Um genaue Informationen über die molekularen Mechanismen der Reaktion nach MNM Exposition zu gewinnen, sollen Proteomics- und Transkriptomics-Ansätze verfolgt werden. Durch die integrativen und multidisziplinären Studien in diesem Projekt wird es ermöglicht, die bestimmenden Faktoren für Aufnahme, Verteilung und Wirkmechanismen von MNM`s zu charakterisieren.

Über die Toxizität und Verteilung von Nano-materialien (NM) nach oraler Exposition ist vergleichsweise wenig bekannt. Hierbei scheinen unterschiedliche Eigenschaften der Partikel von Bedeutung zu sein. Da es unmöglich ist, alle zu testen, ist eine Klassifizierung nach verschiedenen Merkmalen der NM ein Ansatz zur Gefährdungsbeurteilung. Die Löslichkeit ist ein wichtiger Faktor für die orale Aufnahme und weitere Verteilung im Organismus. Ziel des Projektes ist es, zwei NM mit unterschiedlicher Löslichkeit zu untersuchen: Aluminium als Vertreter von NM mit einer möglichen Löslichkeit, z. B. bei starken pH-Änderungen und Titandioxid als Beispiel für weitgehend unlösliches NM. Umfassende Partikelcharakterisierungsstudien zu NM sowie in-vitro- und in-vivo-Studien sollen Informationen zur Aufnahme, Verteilung und Toxizität von NM liefern. Charakterisierung von NM in Stammlösungen Eine gründliche Charakterisierung von TiO2 NM (NM103 und NM104) ist im JRC-Bericht enthalten. Die Morphologie und Agglomeration der Al- und Al2O3-NMs wurde durch Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) bestimmt. Die Größenverteilung wurde auch durch Röntgenkleinwinkelstreuung (SAXS) bestimmt. Vergleichbare Ergebnisse für die Parti-kelgrößen wurden erhalten und die Ergebnisse der Hersteller verifiziert. Weitere Techniken zur Bestimmung des Kerndurchmessers des NM sind die Single-Particle Inductively-Coupled-Plasma Mass-Spectrometry (SP-ICP-MS) und die Röntgendiffraktion (XRD), die die Ergebnisse der TEM- und SAXS-Untersuchungen bestätigten. Darüber hinaus wurden TEM mit elektronendispersiver Röntgendetektion (EDX) und Elektronenenergieverlustspektrosko-pie (EELS) zur Unterscheidung von Aluminium und Aluminiumoxid-NM hinsichtlich ihrer Zu-sammensetzung und Struktur eingesetzt. Für Aluminium NM wurde eine Core-Shell-Struktur mit Aluminium als Kern und Sauerstoff als Hülle identifiziert. Aluminiumoxid hingegen ist voll-ständig oxidiert. XRD überprüfte die unterschiedliche Zusammensetzung von Al und Al2O3 NM durch Oberflächenuntersuchungen. Der hydrodynamische Durchmesser, die Größenver-teilung und das Zetapotential von NM wurden mittels dynamischer Lichtstreuung (DLS) und Nanopartikel-Tracking-Analyse (NTA) analysiert. Da sich diese beiden Techniken erheblich von den oben genannten unterscheiden, wurden hier wesentlich größere Durchmesser erhal-ten, da nicht nur der Partikelkern, sondern auch die Hülle mit Proteinen und anderen Adsor-bentien analysiert wird. Mit Ionenstrahlmikroskopie (IBM) wurden elementare und molekulare Verunreinigungen nachgewiesen. Diese ergaben für TiO2 NM einen Aluminiumgehalt von 4%. Die Adsorption verschiedener Elemente und Proteine nach der Probenvorbereitung konnte durch konfokale Raman-Mikroskopie (CRM) sichtbar gemacht werden. Für das SolNanoTOX-Projekt wurde das Nanogenotox-Protokoll nach dem NANoREG-Standard „SOP zur Sonden-Ultraschall-Kalibrierung der abgegebenen Schallleistung und der Desagglomerationseffizienz für toxikologische in-vitro- und in-vivo-Tests“ angewendet und validiert. Zu diesem Zweck wurde die Desagglomerationseffizienz dieses Verfahrens mit Standard-SiO2 (NM200) -NM getestet und durch Dynamische Lichtstreuung (DLS) im Labor überprüft. Diese Messungen wurden von der Universität Leipzig in Zusammenarbeit mit dem BfR und ANSES durchgeführt. Wechselwirkungen mit Lipiden, Proteinen, Zellmedien und Darmschleim Für die Wechselwirkung von MNMs mit Zellmedien und Darmschleim wurden die fol-genden Experimente durchgeführt: Suspensionen mit Schweine-Magenmucin Typ 2 und Typ 3 wurden durch Messung des Zeta-Potentials charakterisiert. Selbst bei sauren Bedingungen im Magen wurde eine negative Ladung bestätigt. Nach dem Mischen der Suspensionen mit positiv geladenem NM104 adsorbierte das Mucin an der Oberfläche der Partikel. Durch Fluo-reszenzmessungen wurde festgestellt, dass 80% des Mucins an der Partikeloberfläche ad-sorbiert waren. Mucinexperimente wurden bei ISCR durchgeführt. In Zellkulturmedium ver-dünnte Stammdispersionen von Aluminiumoxid und Zinkoxid zeigten keine signifikanten Un-terschiede zu den in BSA verdünnten. Dies fanden beide Partner, das BfR und die Universität Leipzig. Im Falle von TiO2 führte diese Verdünnung zu kleineren Partikeln und einer höheren Stabilität. Nach Zugabe des Zellkulturmediums und mehreren Waschschritten wurde durch CRM eine Anreicherung von Chlor, Kalium, Phosphor und Calcium an der Oberfläche von Aluminiumoxid- und Titandioxidpartikeln aufgeklärt. Es wurden Experimente durchgeführt, um die Proteinkorona zu bestimmen, die um die Partikel austritt, wenn sie mit serumhaltigem Zellkulturmedium in Kontakt kommen. Für alle angewendeten Nanopartikel-Spezies wurde die spezifische Zusammensetzung der am häufigsten vorkommenden Corona-Proteine durch 2D-SDS-PAGE, tryptischen Verdau und MALDI-TOF-MS bestimmt. Interne Exposition in vivo: Quantifizierung und Charakterisierung der Parti-kelaufnahme in Darm und Leber Eine 3-tägige orale Expositionsstudie an männlichen Sprague Dawley-Ratten wurde durchgeführt. Es wurde den Ratten Al und Al2O3 NM in drei verschiedenen Konzentrationen sowie AlCl3 in der höchsten Konzentration gegeben. Im Folgenden wurden der Darm, hier Zwölffingerdarm und Dickdarm, sowie Leber, Niere, Milz und Blut entnommen und zur Be-stimmung der Al-Organ-Belastung durch mikrowellenunterstützten Säureaufschluss und an-schließender ICP-MS-Analyse vorbereitet. Es wurden signifikante Unterschiede in der Auf-nahme von Al2O3 im Vergleich zu Al-NM festgestellt. Insbesondere im Blut wurden im Ver-gleich zu Al-NM eine viel längere Retentionszeit und höhere Mengen an Al2O3-NM gefunden. Für das ionische AlCl3 wurden die höchsten Mengen in der Leber gefunden. Die 28-Tage-Studie wurde ebenfalls durchgeführt, und die Ergebnisse für die Organbelastung werden derzeit ausgewertet. In einer 28-tägigen Expositionsstudie zeigte ToF-SIMS für die höchsten Expositionskonzentrationsergebnisse eine klare Nanopartikelaufnahme für beide Nanoparti-kelarten (Al0-NP und Al2O3-NP) über die Mikrovillimembran mit unterschiedlichen Vertei-lungsmustern für jede Nanopartikelart. Während Al0-NP intrazellulär als kleinere (ca. 200 nm bis 1 µm) oder größere Agglomerate (ca. 3-5 µm) in der Lamina propria des Ileums und in Krypten (lacteal) im Jejunum nachgewiesen wurden, waren es Al2O3-NP nachgewiesen als kleinere Agglomerate (200 nm - 1 µm) in den Lamina propria des Jejunums. Interne Exposition in vitro: Quantifizierung und Charakterisierung der Parti-kelaufnahme in Darm- und Leberzellen Zur Aufklärung der Partikelaufnahme wurden vom BfR ToF-SIMS-Untersuchungen durchgeführt. Es zeigte sich, dass beide Aluminiumpartikelformen in den Caco-2-Zellen auf-genommen und verteilt wurden, unabhängig davon, ob es sich um proliferierende oder diffe-renzierte Zellen handelte. Unter physiologischen Bedingungen wurden unterschiedliche Alu-miniumionen beobachtet, für die unterschiedliche Verteilungsmuster aufgezeichnet wurden. Während Al-NMs Komplexe mit Aminosäuren bilden, bilden Al2O3-NMs meistens Polyoxo-komplexe aus zwei oder mehr Al2O3-Molekülen. Im Allgemeinen wurden kleinere Agglomera-te verschiedener chemischer Einheiten, Al-NMs, Aluminium- (III) -serin-, Leucinaluminat-, Phenylalaninaluminat- und Polyoxoaluminiumkomplexe, die sich nicht in demselben Bereich gleichzeitig lokalisieren, beobachtet. Zusätzlich zu Bereichen, in denen sich überwiegend Al2O3-NMs lokalisieren, weisen Al2O3-NMs in DMEM ein ähnliches Muster auf wie Bereiche, in denen sich alle chemischen Einheiten gleichzeitig lokalisieren, aber deutlich voneinander getrennt sind. Dies könnte auf eine beginnende Mineralisierung der größeren Agglomerate hindeuten, bei der verschiedene chemische Einheiten gemischte Agglomerate aus Al2O3 -NMs, Aminosäuren und Aluminiumsalzen lokalisieren und bilden. Weitere Agglomeratzu-sammensetzungen und chemische Einheiten wurden nachgewiesen. Darüber hinaus wurden mehrere Ionen als Biomarker identifiziert, die zur Untersuchung von Veränderungen in der Phospholipidzusammensetzung der Zellmembran geeignet sind. Hydrophile NM104-Nanopartikel senkten die Lysophosphatidylethanolamin-Spiegel in HepaRG-Leberzellen nach 48-stündiger Exposition signifikant, während die Spiegel aller drei Lysophosphatidylethanolamine denen von nicht exponierten Kontrollzellen ähnelten, wenn Zellen hydrophobem NM103 ausgesetzt wurden. Im Gegensatz dazu erhöhte hydrophobes NM103 die Phosphatidylethanolamin- und Ceramidspiegel in HepaRG-Leberzellen nach 48-stündiger Exposition, während hydrophiles NM104 ähnliche Spiegel aufwies wie nicht expo-nierte Kontrollzellen. In differenzierten Zellen wurden nanopartikelspezifische Unterschiede im Zellmembranmuster beobachtet, die in mit ionischem AlCl3 behandelten Caco-2-Zellen oder in nicht exponierten Kontrollzellen nicht beobachtet wurden. Zwei Ceramide waren in Al-NP- und Al2O3-NP-exponierten Zellen signifikant erhöht, während die Konzentrationen bei mit ionischem Aluminium (AlCl3) exponierten Caco-2-Zellen den Kontrollwerten ähnelten. Ein Hauptunterschied für differenzierte Caco-2-Zellen war die geringere Ionenausbeute für Al0-NP im Vergleich zu allen anderen Behandlungsgruppen von Lysophosphatidylethanolamin und Lysophosphatidylglycerin im Vergleich zu nicht exponierten Kontrollzellen, Al2O3-exponiertem und ionischem AlCl3-exponiertem Caco-2 Zellen. Dies zeigte Al0-NP-spezifische Zellmembranänderungen in differenzierten Caco-2-Zellen an, die in Al2O3-NP oder mit ioni-schem AlCl3 exponierten Caco-2-Zellen nicht zu beobachten sind. Die Nanopartikelaufnahme von Al-haltigen Nanomaterialien wurde durch Transwell-Experimente mit differenzierten Ca-co-2-Zellen und zwei verschiedenen Kokulturen (M-Zell-Modell, Schleim-Modell) nach Al-Quantifizierung durch AAS bestimmt. In allen drei Zellmodellen wurde eine Partikelaufnahme von 1-4% der Partikelspezies bestimmt, während ionisches AlCl3 nicht signifikant aufge-nommen wurde. Für keine Spezies wurde ein Transport durch die Zellschicht gefunden. NM Quantifizierung und Verteilung in Gewebe und Zellen bis auf die subzellulä-re Ebene Die Aufnahme und Verteilung von NM bis auf Einzelzellenebene in Darmmodellen wurde durch eine Kombination innovativer Analysemethoden untersucht. Die Universität Leipzig hat µProton-induzierte Röntgenemission (PIXE) und µRutherford-Rückstreuspektrometrie angewendet, die beide eine inhomogene Verteilung von TiO2 zeigten. Am BfR zeigte die Flugzeit-Sekundärionen-Massenspektrometrie (ToF-SIMS) im Imaging-Modus, dass sowohl Aluminium- als auch Aluminiumoxidpartikel von den Zellen aufge-nommen werden, sich aber unterschiedlich verteilen. Die Ergebnisse zeigen, dass Al0-NP Caco-2-Zellen exponiert, die neben größeren Nanopartikelagglomeraten von rd. Mit 1 bis 2 µm Durchmesser agglomerieren auch kleinere Nanopartikel wahrscheinlich im Bereich zwi-schen 100 nm und 1 µm. Die Ergebnisse zeigen auch, dass nicht alle Zellen der Kultur Na-nopartikel aufgenommen haben und dass in der Kultur auch Zellen vorhanden sind, die nur kleinere Nanopartikelagglomerate aufgenommen haben. Daher ist die Gesamtverteilung der Nanopartikel in einzelnen Zellen nicht homogen. Al2O3-NP-exponierte Zellen zeigten eine homogenere Verteilung kleinerer Nanoparti-kelagglomerate (ca. 200 nm - 2 µm) in der gesamten Zellkultur, aber auch in der Zellkultur, die Al2O3-NP-Zellen ausgesetzt war, konnten keine Nanopartikelagglomerate nachgewiesen werden. In-vitro-Toxikokinetik (Transwell-Quantifizierungs-Experimente) Für beide TiO2-NMs, NM103 und NM104, wurde die Fähigkeit, eine Membran zu durchdringen, die die gastrointestinale Barriere imitiert, durch Aufbringen von Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen auf das apikale Kompartiment von Transwell-Membranen getestet, wobei die Barrierefunktion simuliert und das Material sowohl apikal als auch basal quantifiziert wurde Kompartimente des simulierten Barrierensystems. Vor der Analyse mit ICP-MS wurde am BfR ein Aufschluss mit Flusssäure durchgeführt. Auswirkungen des Verdauungsprozesses: In-Vitro-Verdau Eine künstliche Verdauung nach normativem Ansatz wurde von der Abteilung Le-bensmittelsicherheit des BfR in Zusammenarbeit mit der Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung (BAM) durchgeführt. Mit TEM konnte gezeigt werden, dass beide Nanopartikel-arten während des Aufschlussprozesses zu agglomerieren schienen und von organischem Material umgeben zu sein, während sich ihre Größenbereiche nicht wesentlich verändert hatten. Es ist jedoch zu beachten, dass die Vorbereitung der TEM-Analyse aufgrund des erforderlichen Trocknungsschritts zu einer Agglomeration führen kann. In der Darmflüssigkeit wurde eine Desagglomeration beobachtet. Die Ergebnisse der TEM-Analyse wurden durch SAXS-Messungen verifiziert. Für Aluminiumionen wurden nanopartikelähnliche Strukturen mit unterschiedlichen Dichten in Darmflüssigkeit beobachtet. Diese waren in unverdauten Proben, Speichel oder Magenflüssigkeit nicht nachweisbar. Die Charakterisierung der Auf-schlussflüssigkeit mit DLS und NTA ergab im Folgenden eine polydisperse Suspension von großen, agglomerierten Partikeln. Dieser Befund steht im Einklang mit Messungen am BfR und der Universität Leipzig. Darüber hinaus identifizierte die Ionenstrahlmikroskopie (IBM) hauptsächlich Phosphor und Calcium auf der Oberfläche der untersuchten Aluminium- und Aluminiumoxidpartikel. Mit der am BfR angewendeten SP-ICP-MS wurden vergleichbare Ergebnisse zu DLS- und NTA-Messungen mit breiten Größenverteilungen und schweren agglomerierten Partikeln, insbesondere im Magen, erzielt. Die Ionenfreisetzung von Partikeln in künstlichen Verdauungsflüssigkeiten wurde durch ICP-MS nach mikrowellenunterstütztem Säureaufschluss bestimmt. Beide Partikelarten zeigten eine sehr niedrige Ionenfreisetzung unter 0,03% in Stammlösung. Ähnliche Werte wurden für den Ionengehalt im Speichel erhal-ten. In Magenmedien setzte Al-NM etwas mehr Ionen frei, während Al2O3-NM inerter zu sein schien. In der Darmflüssigkeit waren fast keine freien Ionen nachweisbar. Die Ionenkontrollen zeigten nahezu 100% freie Ionen in Stammlösung, Speichel und Magenflüssigkeit, während die freien Ionen in der Darmflüssigkeit signifikant abnahmen. Mit ToF-SIMS wurde das Agglomerationsverhalten von NM in den Aufschlussflüssigkeiten untersucht. Im Speichel wurde keine Agglomeration beobachtet. In der Magenflüssigkeit konnte eine starke Agglome-ration festgestellt werden. Für Al2O3 NM verschwanden diese intensiven Agglomerate im Darm, während für das metallische Al-NM noch stark agglomerierte Flecken vorhanden wa-ren. In den AlCl3-Proben in Speichel und Magenflüssigkeit wurden keine aluminiumhaltigen Agglomerate festgestellt, während in der Darmflüssigkeit einige messbare Aluminiumagglo-merate sichtbar waren, die jedoch viel schwächer als in den Nanopartikelproben zu sein schienen. In-vitro-Ergebnisse Eine Vielzahl von zellulären Endpunkten wurde mit in-vitro-Experimenten untersucht. Für die Zellkultur wurden proliferierende und differenzierte Caco-2-Zellen, HepG2-Zellen und HepaRG-Zellen verwendet. Die Versuchsanordnung umfasste Zellviabilitätsmessungen (CTB, MTT, NRU anstelle von LDH), Apoptose / Nekrose (AxV / 7AAD, Zellzyklus (PI), Glutathionspiegel (Monochlorbiman-Assay anstelle von DCF), Mitochondrienmembranpotential (JC1), ATP und Messung der zellulären Impedanz mit xCELLigence-Systemen: Bei Darmzellen wurde weder eine Al- noch eine TiO2-Spezies als zytotoxisch festgestellt. Bei Leberzellen bewirkten hohe Konzentrationen von AlCl3 ( 100 µg Al / ml) zytotoxische Effekte und wirkten sich auf andere aus auch zelluläre Endpunkte: Partikelarten induzierten diese Effekte nicht, weshalb keine nanospezifische Toxizität festgestellt wurde, obwohl die zelluläre Aufnahme dieser Spezies höher war. Künstlich verdaute Al-Spezies wurden auch an zellulären Endpunkten getestet. Die sichtbaren Effekte (Zytotoxizität, zelluläre Impedanz) wurden eher von den Verdauungsflüs-sigkeiten als von den Al-Spezies abgeleitet. Diese Effekte unterschieden sich nicht von der Verdaukontrolle. Für die folgenden Versuche wurde eine ausreichende, nicht zytotoxische Konzentration der Verdauungsflüssigkeit bestimmt. Verdaute und unverdaute Al-Spezies wurden für eine Transkriptomanalyse verwendet. Nach 24-stündiger Inkubation auf differen-zierten Caco-2-Zellen in verschiedenen Konzentrationen wurden die Zellen geerntet, die RNA isoliert und eine Microarray-Analyse mit dem HTA 2.0-Array durchgeführt. Deregulierte Gene wurden identifiziert und in silico ausgewertet. Regulationsfaktoren ausgewählter Gene wurden in vitro durch qPCR verifiziert. Die vorhergesagten Auswirkungen waren Auswirkungen auf Metallwechselwirkungen, Entzündungen, xenobiotischen Metabolismus und oxidativen Stress. Die vorhergesagten Effekte waren für ionisches AlCl3 stärker als für die partikulären Al-Spezies. Darüber hinaus waren die Auswirkungen verdauter Spezies stärker als bei unverdauten Proben. Zusammengefasst waren die zellulären Wirkungen ionischer Al-Spezies viel höher, obwohl die zelluläre Aufnahme in Partikelform bevorzugt zu sein scheint. Diese Effekte waren bei Leberzellen im Vergleich zu Darmzellen stärker. Insgesamt konnte keine nanospezifische Toxizität festgestellt werden.

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