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Entwicklung eines Bewertungskonzepts für sensibilisierende Eigenschaften von Pestizid-Produkten unter Nutzung von QSAR und in vitro-Tests
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-SiP-08-1322-667
Laufzeit: 01.01.2016
- 31.12.2016
Forschungszweck: Grundlagenforschung
Gesetzliche Grundlage der Einstufung von Pestizid-Produkten, d.h. von Pflanzenschutzmitteln (PSM) und Biozid-Produkten (BP) hinsichtlich ihrer sensibilisierenden Eigenschaften nach CLP-Verordnung [VO (EG) Nr. 1272/2008] sind derzeit entweder Daten aus Tierversuchen oder Konzentrationsgrenzwerte bei bekannten sensibilisierenden Inhaltsstoffen. Danach ist ein Präparat einzustufen, sobald es eine Verbindung mit sensibilisierenden Eigenschaften mit einer Konzentration von mindestens 1 % enthält (bzw. spezifische Konzentrationsgrenze), wenn keine Testung des Gesamtgemisches auf diese Eigenschaften vorliegt. Da für die Wirkstoffe im Zulassungsverfahren von Pflanzenschutzmitteln und Bioziden Informationen über hautsensibilisierende Eigenschaften vorgelegt werden und es insbesondere bei der Zulassung von PSM häufig von der OECD zugelassene Testungen des ganzen Präparates auf hautsensibilisierende Eigenschaften gibt (Bühler-Tests, M & K-Test oder LLNA-Tests), sowie Rezepturinformationen vorliegen, ist es möglich die hautsensibilisierenden Eigenschaften des Präparates mit denen der Einzelsubstanzen zu vergleichen und die Anwendbarkeit der Rechenmethode nach CLP-VO zumindest für Pflanzenschutzmittel zu überprüfen. Eine Auswertung der momentan zugelassenen Pflanzenschutzmitteln, die eine Einstufung mit H317 (hautsensibilisierend) haben (meist auf Grund eines positiven in-vivo Tests) zeigt, dass in ca. 30 % der Fälle keine sensibilisierenden Einzelsubstanzen oder diese unterhalb der 1%-Grenze enthalten sind. Das bedeutet, dass die Präparate ohne den vorliegenden in vivo Test nicht eingestuft worden wären.
Ziel des Projekts sind erste orientierende Untersuchungen zur Entwicklung einer wissenschaftlich begründeten Verfahrensweise, mit der Pestizid-Produkte künftig mit Hilfe von (Q)SAR-Analysen und In-vitro-Testsystemen und ohne zusätzliche Tierversuche in Hinblick auf sensibilisierende Eigenschaften bewertet und gegebenenfalls eingestuft werden können.
Der erste Projektteil hat eine Datenbankanalyse von in vivo Tierversuchen zum Inhalt, um zum einen Präparate zu identifizieren, welche die beschriebenen Diskrepanzen zwischen sensibilisierenden Eigenschaften des Präparates und nicht-sensibilisierenden Eigenschaften der Einzelsubstanzen zeigen. Zum anderen wird das Ziel verfolgt, mit Hilfe von (Q)SAR Analysen Deskriptoren oder strukturelle ‚Alerts‘ zu identifizieren, die helfen, sensibilisierende Eigenschaften dieser Pestizidgemische besser einzuordnen. In einem zweiten Projektteil soll diese Präparateauswahl dann einer in vitro Testung unterzogen werden, um zusätzliche Informationen für die Absicherung der Vorhersage möglicher sensibilisierender Eigenschaften von Pestizid-Produkten zu erhalten.
Im zweiten Projektteil soll ein neuer, praktikabler Pre-Screening Test für sensibilisierende Eigenschaften von Wirkstoffen und Beistoffen aus Bioziden und PSM entwickelt werden. Die Substanzen werden hierzu auf Dendritische Zellen (DC) in vitro appliziert und die Differenzierung zu T-Helfer-polarisierenden DC über den Nachweis von spezifischen Zytokinen und Oberflächenmolekülen gemessen. Als Ergebnis wird aus einer solchen quantifizierbaren Biomarker-Antwort eine potentielle allergische Potenz abgeleitet. Damit wird als MoA der Entzündungsteil einer allergischen Antwort in das Pre-Screening Testsystem implementiert. Die erhobenen Daten können als zusätzliche Datenbasis für den Endpunkt Sensibilisierung in Ergänzung zu epidemiologischen Humandaten verwendet werden. Damit soll eine Methode für die regulatorische Bewertung entwickelt werden, die innerhalb des AOPs dermale Sensibilisierung mit OECD standardisierten Methoden wie z. B. DEREK und KeratinoSens in einer Testbatterie kombiniert werden kann.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Toxikologie
