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Weiterentwicklung von in silico Modellen zur Vorhersage der Mutagenität von Pestiziden - (Q)SAR

Projekt


Förderkennzeichen: BfR-SiP-08-1322-
Laufzeit: 01.01.2018 - 31.12.2018
Forschungszweck: Bestandsaufnahme & Abschätzung

Im BfR werden im Rahmen der gesetzlichen Zulassungs- und Genehmigungsverfahren von Pflanzenschutzmitteln, Bioziden und Chemikalien neben Tierversuchsstudien auch zunehmend toxikologische in silico-Studien, insbesondere (Q)SAR von den Antragstellern der Industrie eingereicht. Diese in silico-Studien basieren auf computergestützten Vorhersagemodellen, welche - mit Hilfe von Annahmen über Struktur-Aktivitätsbeziehungen - die Toxizität von chemischen Substanzen vorhersagen können. Ein wesentlicher Vorteil dieser Methode ist neben der Kosten- und Zeitersparnis besonders eine Vermeidung bzw. Verringerung von Tierversuchen (RRR-Prinzip). Für regulatorische Anforderungen hat sich die Etablierung und Verwendung von (Q)SAR in zahlreichen Leitlinien der ECHA, EFSA und OECD niedergeschlagen (1-6). Als eine regulatorisch arbeitende Behörde sind für das BfR diese in silico-Programme zur Vorhersage von Toxizität unabdingbar, um die eingereichten Studien der Antragsteller nachvollziehen und kritisch beurteilen zu können. Diese dienen besonders dazu eigene Risikobewertungen - unabhängig von den eingereichten Industrie- oder Antragstellerdaten - durchzuführen. Die in silico-Methoden können in die Gruppe der Regel-basierten Expertensysteme und die Gruppe der quantitativen Struktur-Aktivitäts-basierten-Systeme (QSAR-Systeme) eingeteilt werden. Einschlägige Guidance-Dokumente (7,8)und wissenschaftliche Publikationen (9) empfehlen den kombinierten Einsatz beider Systeme, um die Anzahl falsch-positiver oder falsch-negativer Vorhersagen zu minimieren. Es zeichnete sich in den letzten Jahren ab, dass viele Bewertungen zur Toxizität von der Industrie mit dem Expertensystem DEREK durchgeführt werden. Ergänzend bietet sich die Verwendung des QSAR-System SARAH an. Beide Programme werden von dem non-profit Unternehmen Lhasa Limited vertrieben. Seit Anfang diesen Jahres sind im BfR fünf Softwarelizenzen der Programme DEREK und SARAH für die Vorhersage von Toxizität vorhanden, davon vier in der Abteilung 6 des BfR (Sicherheit von Pestiziden). Die Toxizitäts-Vorhersagen von DEREK decken zahlreiche Endpunkte u. a. Mutagenität ab, während SARAH bisher nur Vorhersagen zu dem Endpunkt Mutagenität macht. In einem Vorversuch wurde geprüft, ob die Vorhersage für Mutagenität von 30 ausgewählten Pestizidwirkstoffen und Metaboliten (darunter 15 mutagene und 15 nicht-mutagene Substanzen) mit der experimentellen Testung übereinstimmt. Es zeigte sich, dass die mutagenen Eigenschaften von lediglich 6 der 15 mutagenen Substanzen korrekt hervorgesagt wurden. Dies liegt mitunter daran, dass die chemischen Strukturen (Toxikophore), die mit Mutagenität von Pestiziden assoziiert werden können, nicht ausreichend im Datensatz der (Q)SAR- Systeme repräsentiert werden. Folglich ist eine wesentliche Zielstellung des Projekts, die systematische Evaluierung, Fortentwicklung und Anpassung dieser Systeme für die Verwendung in der Regulatorischen Bewertung von Pestiziden voranzutreiben. Zielstellung: Ziel dieses Projekts ist es zu prüfen, ob durch die Implementierung zusätzlicher Mutagenitätsdaten von Wirkstoffen und Metaboliten aus dem PSM- und Biozid-Verfahren in den Datensatz von DEREK und/oder SARAH die Vorhersage verbessert werden kann. Parameter hierfür könnte die Übereinstimmung von Experiment und Vorhersage und damit auch die Reduktion falsch-positiver oder falsch-negativer Vorhersage-Ergebnisse sein.

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