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Interaktion zwischen Metabolismus und Transport von toxikologisch relevanten Substanzen in der gastrointestinalen Barriere

Projekt

Ernährung und Verbraucherschutz

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Ernährung und Verbraucherschutz


Förderkennzeichen: BfR-LMS-08-1350-007
Laufzeit: 01.08.2010 - 31.07.2013
Forschungszweck: Angewandte Forschung

Die Interaktion des Cytochrom P450-Systems mit Phase II-Enzymen (Glutathion-S-Transferasen, UDP-Glucuronosyltransferasen und Sulfotransferasen) und ABC-Transportproteinen ist als mögliche biochemische Barriere gegenüber lebensmittel- und öko-toxikologisch relevanten Substanzen ein wichtiger Bestandteil der Mucosa des Darms.Das Zusammenspiel von CYP1A1/CYP1B1, Phase II Enzymen und ABC-Transportproteinen beeinflusst die intestinale Resorption karzinogener Lebensmittelbestandteile wie z.B. des polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffs (PAK) Benzo[a]pyren (B[a]P). Anhand von Experimenten in Caco-2-Zellkulturen wurde das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) als das verantwortliche Transportprotein für B[a]P und -glucuronide identifiziert (Ebert et al., 2005). In der ersten Projektphase stand die Untersuchung der Detoxifizierung des ultimativ karzinogenen Phase I-Metaboliten des B[a]P, dem anti-B[a]P-7,8-diol-9,10-epoxid (BPDE), durch die Glutathion-S-Transferasen (GSTs) und der Transport der gebildeten Glutathion (GSH)-Konjugate in Enterozyten-ähnlichen Caco-2-Zellsystem im Vordergrund. Des Weiteren wurden die für den Transport verantwortlichen Transporter identifiziert und der Einfluss natürlicher Lebensmittelinhaltsstoffe, am Beispiel des sekundären Pflanzeninhaltsstoffs Quercetin, untersucht. In der zweiten Projektphase sollen die generierten Ergebnisse der in vitro-Studien, in vivo, im Mausmodell, untersucht werden. Dabei soll a) der Einfluss des Flavonols Quercetin, b) die in vivo-Rolle des BCRP im bcrp-/- knockout Mausmodell und c) die Rolle der MRP2/3 in der mrp2/3-/- Doppel-knockout Mauslinie auf die Toxikokinetik (Verteilung, Metabolismus, Exkretion) des B[a]P untersucht werden.

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