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Expressionsuntersuchungen von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen in humanen Keratinozyten nach Behandlung mit ausgewählten Fremdstoffen

Projekt

Ernährung und Verbraucherschutz

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Ernährung und Verbraucherschutz


Förderkennzeichen: BfR-PRS-08-1322-359-09
Laufzeit: 01.01.2009 - 31.12.2010
Forschungszweck: Angewandte Forschung

Die toxischen Wirkungen vieler Schadstoffe werden entscheidend durch fremdstoffmetabolisierende Enzyme bestimmt. So konnten wir am Beispiel von Benzo[a]pyren (BaP) zeigen, dass sich die gebildeten Metabolite in HaCaT Zellen und humanen Keratinozyten deutlich von denen in der Lungenkarzinomlinie A549 und in HepG2 Zellen unterscheiden. Diese Beobachtung ist insofern interessant, weil im Wesendlichen dieselben Enzyme (CYP1A1, 1B1, 3A4), BaP metabolisieren (Luch, 2004). Hinsichtlich des Expressionsniveaus und der Enzymaktivitäten bestehen jedoch gewebeabhängige Unterschiede. Parallel zur Metabolisierung von BaP, konnten wir eine starke Induktion von CYP1A1 und 1B1 nachweisen. In der kommenden Förderperiode sollen nun die Aktivitäten ausgewählter CYPs (CYP1A1, 1A2, 2A6, 3A4, 1B1, 2B6, 2C9, 2C8, 2D6, 2E1) in Keratinozyten bestimmt werden. Für CYP1A1 und 1B1 sind darüber hinaus weiterführende Experimente geplant. Zunächst soll untersucht werden, ob exogene Faktoren, wie z.B. pro-inflammatorische Zytokine, die in Entzündungsvorgängen eine Rolle spielen, die Expression und Aktivität dieser Enzyme beeinflussen können. Danach soll mittels EROD Assay geprüft werden, ob es zu zeitabhängigen Veränderungen in den CYP-Aktivitäten kommt. In diese Experimente sollen ebenfalls humane 3D-Hautmodelle, primäre Keratinozyten und differenzierte Keratinozyten einbezogen werden. In den laufenden Experimenten haben wir beobachtet, dass die Expression von CYP1A1 durch Cumarin inhibiert wird. Daraus ergibt sich die Frage, ob CYP1B1 einer ähnlichen Regulation unterliegt und ob dabei die Inhibition des Arylhydrocarbon Rezeptors (AhR) wesentlich ist, und ob andere toxikologische Effekte der PAK beeinflusst werden. Als weiterer Schwerpunkt soll die Metabolisierung von BaP weiter untersucht werden. So ist z.B. das BaP-7,8-Dihydrodiol in Keratinoyzten kaum, in Hautmodellen jedoch stark nachweisbar.

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