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Interaktion von Fremdstoffen, deren Metabolismus, Nahrungsfetten und Entzündungsprozessen in der Leber
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-LMS-08-1322-625
Laufzeit: 01.01.2015
- 31.12.2016
Forschungszweck: Grundlagenforschung
Mit der Nahrung nimmt der Mensch täglich viele Substanzen auf, die Stoffwechsel- und Signaltransduktionsprozesse in der Leber beeinflussen. Wichtig hierbei sind Agonisten verschiedener nukleärer Rezeptoren (NR), die Enzyme des Fremdstoffmetabolismus (FME), aber auch endogene Stoffwechselwege wie Fett- und Energiestoffwechsel regulieren. Beispiele für solche über die Nahrung aufgenommenen Substanzen sind Kontaminanten (Dioxine, PCBs, Polyzyklen, diverse Pflanzenschutzmittel, perfluorierte Tenside) sowie natürliche Pflanzeninhaltsstoffe (z.B. die ebenfalls in der Fachgruppe untersuchten Pyrrolizidinalkaloide). Fette als Bestandteile der Nahrung sind ebenfalls in der Lage, den Fremdstoffmetabolismus zu beeinflussen und wirken außerdem auf die Regulation entzündlicher Prozesse in der Leber, welche wiederum mit der Expression und Induktion von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen verknüpft sind, etwa bei NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), der Manifestation des Metabolischen Syndroms in der Leber. Die Interaktion dieser Prozesse kann zu stark unterschiedlichen molekularen Wirkungen der über die Nahrung aufgenommenen Fremdstoffe führen, je nach Zustand der Leber (z.B. NAFLD, Entzündung, Normalzustand). Dies kann sich beispielsweise in veränderten Metabolitenprofilen, Änderungen bei der metabolischen Aktivierung von Pro-Kanzerogenen oder Unterschieden bei der Modulation endogener Signalwege niederschlagen. NAFLD, Nahrungsimbalancen und Stoffwechselstörungen nehmen in der westlichen Welt kontinuierlich zu. Die gängigen Zellkulturmodelle zur Untersuchung der Wirkung von Fremdsubstanzen berücksichtigen solche Faktoren nicht. Notwendig ist ein besseres Verständnis der Interaktion von NR-aktivierenden Nahrungsinhaltsstoffen mit Fettstoffwechsel- und Entzündungs-assoziierten Prozessen sowie der Konsequenzen dieser Interaktionen für die Wirkung dieser Fremdsubstanzen. Ziele des Projekts sind daher die Etablierung von Steatose/ Entzündungs-Modellsystemen in vitro und anhand dessen eine Aufklärung des Zusammenspiels und der Interaktion von Nahrungsinhaltsstoffen, der von ihnen aktivierten NR, Fremdstoffmetabolismus, Nahrungsfetten und Entzündung. Das Projekt soll damit zum besseren Verständnis der (patho )physiologischen Folgen der Aufnahme verschiedener Nahrungsbestandteile sowie der Auswirkungen bestimmter Zustände der Leber (Steatose, Entzündung) auf den Metabolismus beitragen und so die Vorhersagekraft von in vitro-Versuchen für die Abschätzung der Wirkungen von mit der Nahrung aufgenommenen Substanzen auf die Leber verbessern.
Nicht-alkoholische Fettleber, Nahrungsimbalancen und Stoffwechselstörungen nehmen in der westlichen Welt kontinuierlich zu. Die gängigen Zellkulturmodelle zur Untersuchung der Wirkung von Fremdsubstanzen berücksichtigen solche Faktoren nicht. Notwendig ist ein besseres Verständnis der Interaktion von Kernrezeptor-aktivierenden Nahrungsinhalts-stoffen mit Fettstoffwechsel- und Entzündungs-assoziierten Prozessen sowie der Konsequenzen dieser Interaktionen für die Wirkung von Fremdsubstanzen. Die Aufklärung dieser Mechanismen in vitro ist Ziel des Sonderforschungs-Projekts 1322-625, mit welchem dieses an Dritte vergebene Projekt eng verknüpft ist. Das Projekt soll damit zum besseren Verständnis der (patho )physiologischen Folgen der Aufnahme verschiedener Nahrungsbestandteile sowie der Auswirkungen bestimmter Zustände der Leber (Steatose, Entzündung) auf den Metabolismus beitragen und so die Vorhersagekraft von in vitro-Versuchen für die Abschätzung der Wirkungen von mit der Nahrung aufgenommenen Substanzen auf die Leber verbessern. Wie geplant wurden in 288 Proben von HepaRG- oder HC-AFW1-Zellen Analysen der Aktivität von 7 wichtigen Fremdstoff-metabolisierenden Enzymen aus der Familie der Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen in Abhängigkeit von der Behandlung von mit Fremdstoffen, Fettsäuren und Entzündungsmediatoren massenspektrometrische vorgenommen, außerdem wurde die Expression von 96 relevanten Genen mittels PCR-Arrays überprüft. Die prozessierten Daten wurden dem BfR in Form einer Excel-Tabelle übermittelt. Eine Auswertung der gelieferten Daten erfolgte im Rahmen des Sonderforschungs-Projekts 1322-625.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Ernährungsphysiologie
