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Datenbank-Recherche zur Entwicklung eines Multiorganchips als Alternative zum Tierversuch für systemische Toxizitätsprüfungen in vivo mit wiederholter Substanzabgabe

Projekt

Ernährung und Verbraucherschutz

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Ernährung und Verbraucherschutz


Förderkennzeichen: BfR-ZEBET-08-1322-599
Laufzeit: 01.03.2014 - 31.12.2014
Forschungszweck: Angewandte Forschung

Im Gegensatz zu den in den letzten 20 Jahren entwickelten und validierten Methoden zur Verträglichkeitsprüfung an Haut und Auge, ist es schwieriger chronische systemische Toxizitätsprüfungen mit wiederholter Verabreichung an die Versuchstiere durch tierversuchsfreie Methoden zu ersetzen. Ein vielversprechender Ansatz ist die 'Multiorganchip'- Technologie bei der Miniaturorgane auf einem Chip zu einem Organismus zusammengeschaltet werden. Dabei werden kleine Organkopien mit einem künstlichen Blutkreislauf mit Nährstoffen versorgt und die Verhältnisse im menschlichen Körper nachgebildet. Das Ziel des Projektes ist es durch die Sammlung und Bewertung von toxikologischen Tierversuchsdaten einen Vergleichsstandard zur Validierung von Multiorganchips zu schaffen. Die entsprechenden Daten sollen vor allem in der Anfangsphase des Projektes helfen, den Aufbau eines solchen Chips durch die Auswahl der Organe zu optimieren. Dafür werden Daten gesucht, die Aussagen über das Design der Versuche, die eingesetzten Chemikalien, die angewandten Dosen, die untersuchten Endpunkte und Organe und die beobachteten Effekte enthalten. Öffentlich zugängliche Datenbanken wie die Actor-ToxRefDB der EPA enthalten umfangreiche Daten zu toxikologische Tierversuchen mit An-gaben zu den oben genannten Merkmalen. Ein Clustering der Organe/Endpunkte und Substanzen gemäß der toxikologischen Wirkung unter Einbeziehung möglichst vieler Datensätze wird für den Zweck der Entwicklung eines Multiorganchips wichtig sein. Zusätzlich sollen Informationen über toxikologische Wirkmechanismen, die aus kommerziellen Datenbanken extrahiert werden können, um die Auswahl der zu messenden Endpunkte zu unterstützen. Abschließend wird die biometrische Planung der Testungen von Referenzsubstanzen mit dem Multiorganchip durchgeführt. Ziel des Projektes war es, die Entwicklung eines Multiorgansystems durch Datenbankenrecherchen zu Tierversuchen zu toxikologischen Sicherheitsprüfungen mit wiederholter Substanzabgabe zu unterstützen. Der Schwerpunkt der Arbeiten lag auf der Gewinnung von Daten, die für die in vitro-Detektion von Neurotoxizität im Multiorgansystem wichtig sind und der Erstellung von Zielorganclustern für neurotoxische Substanzen. Die Extraktion von Dosiswirkungsdaten für neurotoxische Substanzen aus toxikologischen Tierversuchsdatenbanken war ein wichtiger Bestandteil der Arbeiten. Auf diese Weise sollten für jede dieser Substanzen Effekte auf ausgewählte andere Organe festgestellt und in Substanz-Zielorgan-Profile gespeichert werden. Diese Profile sollten in Matrizen zusammengefasst den Ausgangspunkt für die weitere Analyse darstellen. Dazu gehörte die Bestimmung von Primär- und Sekundäreffekten. Die Festlegung eines Goldstandards für in vitro-Tests auf Neurotoxizität soll dadurch ermöglicht werden. Ein anderer Schritt zur Erreichung des Projektziels stellte die Aufklärung von Toxizitätsmechanismen, die Hinweise für einen optimalen Aufbau eines Multiorgansystems und die Identi-fizierung von Kandidaten für in vitro- Biomarker für Neurotoxizität liefern. Im Berichtszeitraum wurden die für das Projekt notwendigen Datenbanken identifiziert. Eine Zusammenfassung neurotoxischer Substanzen mit den dazugehörigen quantitativen Dosis-Zielorgan-Profilen wurde am Beispiel der ToxRefDB erstellt. Die Auswertung dieser Datenbank lieferte auch die Basis für Erstellung erster Dosis-Zielorganprofile, die auf mögliche Organbeteiligungen bei neurotoxischen Effekten hinweisen könnten. Zur Klärung dieser Fragen sollen in zukünftigen Untersuchungen auch verstärkt der Einfluss der Expositionspfade auf das Zielorganprofil berücksichtigt werden.

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