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Molekularkinetische Charakterisierung des Transports und der Verteilung des Pro-Karzinogens Benzo[a]pyren in vitro und in vivo ? Neue kinetische Daten für die Risikobewertung
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-LMS-08-1322-412
Laufzeit: 01.04.2009
- 31.12.2009
Forschungszweck: Angewandte Forschung
In der aktuellen Risikobewertung (BfR, Abt.5, Oktober 2008) von PAH sind offene Fragen zur Resorption von PAH und insbesondere zur Resorption des ultimalen Karzinogens des B[a]P und deren Bedeutung für die Risikobewertung angemerkt worden. Die Interaktion des Cytochrom P450-Systems mit Phase II-Enzymen (insbesondere Glutathion-S-Transferasen) und ABC-Transportproteinen ist als mögliche biochemische Barriere gegenüber lebensmit-teltoxikologisch relevanten Substanzen ein wichtiger Bestandteil der Mucosa des Darmes.Das Zusammenspiel von CYP1A1/CYP1B1, Phase II Enzymen und ABC-Transportproteinen beeinflusst die intestinale Resorption karzinogener Lebensmittelbe-standteile wie z.B. des polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffs (PAK) Ben-zo[a]pyren (B[a]P). Anhand von Experimenten in Caco-2-Zellkulturen wurde das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) als das verantwortliche Transportprotein für Benz[a]pyren-Sulfate und Glucuronide identifiziert (Ebert et al., 2005). Um für die Risikobewertung relevante Wissenslücken zu schließen, soll in diesem Projekt die Detoxifizierung des ultimativ karzinogenen Phase I-Metaboliten des B[a]P, dem anti-B[a]P-7,8-diol-9,10-epoxid, durch die Glutathion-S-Transferasen (GSTs) und der Transport der gebildeten Glutathion (GSH) -Konjugate in humane Darmzellen (Caco-2 Zellen und spä-ter in vivo) untersucht werden. Des Weiteren sollen die für den Transport (nach Richtung Lumen und Pfordader) verantwortlichen Transporter identifiziert werden. Erste in vitro Un-tersuchungen zeigten, dass die GSH-Konjugate des Anti-B[a]P-7,8-diol 9,10-epoxids trans-portiert werden. Netto ist ein größerer Flux in Richtung basolaterale Membran festzustellen, was auf die Multidrug Resistance associated Proteins (MRPs) als die am Transport verant-wortlichen Proteine hindeutet, da das BCRP apikal exprimiert wird. Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass den MRPs auch in vivo eine größere Bedeutung zu-kommt.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Biotechnologie
