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Mechanistische Untersuchungen zum Einfluss von Okadasäure auf die Darmbarriere, die Lipidperoxidation und das Phosphoproteom
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-LMS-08-1322-662
Laufzeit: 01.03.2016
- 31.12.2016
Forschungszweck: Angewandte Forschung
Das lipophile marine Biotoxin Okadasäure (OA) wird von Algen der Gattungen Dinophysis und Prorocentrum gebildet und ist das weltweit häufigste marine Biotoxin. OA ist geruch- und geschmacklos, wodurch es beim Verzehr von kontaminierten Meeresfrüchten nicht wahrgenommen wird und löst in hohen Konzentrationen die diarrhöische Muschelvergiftung (DSP) aus. Ein wichtiger Aspekt der Toxizität von OA ist zunächst die bei hohen Konzentrationen auftretende Schädigung der Darmbarriere, die zu einer erhöhten parazellulären Durchlässigkeit des intestinalen Epithels führt. Bislang ist unklar, worauf die Schädigung der Epithelintegrität zurückzuführen ist. Des Weiteren wird angenommen, dass OA als Induktor der Lipidperoxidation fungiert und für die Bildung freier Radikale verantwortlich sein könnte. Zudem existieren erste Hinweise darauf, dass die fremdstoffmetabolisierenden Enzyme der Phase I in ihrer Gesamtheit zu einer Toxifizierung von OA führen, wobei dieser Effekt bei humanen Systemen stärker in Erscheinung tritt als bei Ratten-Systemen. Des Weiteren deuten die Ergebnisse der Vorarbeiten von Franziska Kolrep darauf hin, dass neben den Enzymen der CYP-Familie auch andere Enzyme des Phase I Metabolismus für die Biotransformation von OA verantwortlich sein könnten und somit zu einer biologischen Aktivierung führen. Es ist bereits seit langem bekannt, dass OA ein potenter Inhibitor der Serin/Threonin Phosphatasen 1 und 2A (PP1 und PP2A) ist, wodurch das streng regulierte intrazelluläre Gleichgewicht von Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsreaktionen und somit zahlreiche lebenswichtige Zellstoffwechsel- und Signalvorgänge gestört werden. Es existieren jedoch Studien, die keine inhibitorische Wirkung von OA auf die PP1 nachweisen konnten. Zudem ist wenig darüber bekannt, welche Konsequenzen durch die Inhibierung der Phosphatasen in Bezug auf wichtige zelluläre Signalwege resultieren. Demzufolge ist es aus mechanistischer Sicht von entscheidender Bedeutung das Phosphoproteom unter dem kurz- und langzeitigen Einfluss von OA zu analysieren, um bewerten zu können, welchen tatsächlichen Einfluss das Toxin auf die beiden beschriebenen Phosphatasen sowie auf weitere zelluläre Regulationsmechanismen hat. Da das Kontaminationsrisiko in Meeresfrüchten aufgrund von Umweltverschmutzung, Schiffsverkehr und klimatischen Einflüssen nach wie vor sehr hoch ist und die Zahl der DSP-Vergiftungsfälle jährlich ansteigt, ist es von enormer Bedeutung für den Verbraucherschutz den toxischen Wirkmechanismus von OA vollständig aufzuklären. Demzufolge ist das Ziel der Studie den Einfluss von OA auf die Darmbarriere, die Lipidperoxidation und das Phosphoproteom zu untersuchen, um Rückschlüsse auf die molekulare Wirkungsweise von OA ziehen zu können und somit eine detailliertere Risikobewertung möglich zu machen.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Toxikologie
