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SFB 670 TP4: Role of sphingomyelinase for the membrane-bound antibacterial effector mechanisms
Projekt
Förderkennzeichen: DFG SFB 670
Laufzeit: 01.01.2006
- 31.12.2010
Forschungszweck: Grundlagenforschung
Die antibakterielle Aktivität von Makrophagen gegen intrazelluläre Bakterien hängt wesentlich von dynamischen Membranprozessen ab. So wird die Translokation der meisten antibakteriellen Enzyme auf oder in Phagosomen durch vesikulären Transport vermittelt, der durch Fusions- und Fissionsereignisse zwischen membranbegrenzten subzellulären Kompartimenten gekennzeichnet ist. Insbesondere der Fusion von Lysosomen mit Phagosomen beziehungsweise Autophagosomen kommt eine zentrale Bedeutung für die zellautonome Abwehr von Bakterien zu.
Es ist in vitro nachgewiesen worden, dass SNAREs die minimale Maschinerie für die Fusion von artefiziellen Vesikeln darstellen. Allerdings laufen die ausschließlich durch SNAREs vermittelten Fusionsvorgänge so langsam und ineffizient ab, dass für die in intakten Zellen sehr schnell und effektiv stattfindenden Fusionen die Beteiligung weiterer zellulärer Faktoren angenommen wird. Offensichtliche Kandidaten, die die SNARE-vermittelte Vesikelfusion unterstützen könnten, sind Enzyme, die Lipide in Biomembranen modifizieren können, wie zum Beispiel Sphingomyelinasen (SMasen).
Eigene Vorarbeiten haben gezeigt, dass saure SMase (ASMase)-defiziente Mäuse hochgradig empfänglich für Infektionen mit intrazellulären Bakterien sind. Die Beobachtung, dass ASMase-/- Makrophagen nicht in der Lage sind, intrazelluläre Bakterien abzutöten, ist entscheidend für die hochgradige Suszeptibilität der ASMase-/- Mäuse und Grundlage für die Hypothese und das Arbeitsprogramm dieses Projektes. Eigene Vorbefunde haben bereits gezeigt, dass bei ASMase-/- Mäusen die phago-lysosomale Fusion verzögert ist. Außerdem produzieren ASMase-/- Makrophagen weniger Sauerstoffradikale als Wildtypkontrollen. Aufbauend auf diesen eigenen Vorarbeiten soll in diesem Projekt die Rolle der ASMase bei membrangebundenen antibakteriellen Effektormechanismen charakterisiert werden. Ein zentraler Schwerpunkt ist die Analyse der ASMase-Abhängigkeit von Kinetik und Effizienz der phago-lysosomalen und der autophago-lysosomalen Fusion. Zudem soll die Rolle der ASMase bei der Translokation der Untereinheiten des NADPH Oxidase-Komplexes auf die Phagosomenmembran definiert werden.
Von diesen Untersuchungen erwarten wir neue Erkenntnisse über die molekularen Wirk-mechanismen der ASMase bei der Regulation von (auto)phago-lysosomalen Fusionsprozessen.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Tiergesundheit
- Biotechnologie
Verbundprojekt
Förderprogramm
Ausführende Einrichtung
Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene
