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SFB 670 TP8: Inhibition of AAV infection by intracellular defence mechanisms
Projekt
Förderkennzeichen: DFG SFB 670
Laufzeit: 01.01.2006
- 31.12.2010
Forschungszweck: Grundlagenforschung
Die Adeno-assoziierten Viren gehören zur Familie der Parvoviren. Bisher wurden 11 verschiedene Serotypen identifiziert, die sich in ihrem Tropismus unterscheiden. Diese Differenzen beruhen zum einem auf der Verwendung unterschiedlicher Rezeptoren, zum anderen auf Unterschieden in der intrazellulären Prozessierung des Virus. Die Hepatozyten:AAV-Interaktion ist dafür ein gutes Beispiel: Nach AAV2-Infektion zeigen weniger als 10% der Hepatozyten der Maus in vivo eine Genexpression, obwohl initial nahezu alle Hepatozyten das Virusgenom aufnehmen. Durch Verwendung von Proteasomeninhibitoren lässt sich die Transduktionseffizienz von AAV2 in Hepatozyten deutlich steigern. Verpackt man dasselbe Genom in die Kapside anderer Serotypen (pseudo packaging), findet man eine deutlich höhere Anzahl exprimierender Zellen (bis zu 97,4% mit AAV8). Diese Beobachtungen deutet daraufhin, dass bestimmte, bislang unzureichend definierte Prozesse, die durch umschriebene Domänen im AAV2-Kapsid induziert werden, eine produktive AAV2- Infektion (= Genexpression) in Hepatozyten verhindern. AAV8-Kapside, die eine 83%ige Homologie zu AAV2-Kapsiden aufweisen, erfahren dagegen eine intrazelluläre Prozessierung, die eine produktive Infektion ermöglicht. Interessanterweise nehmen AAV5-Kapside, die eine deutlich geringere Homologie zu AAV2-Kapsiden aufweisen, eine Mittelstellung ein. Durch unsere Untersuchungen versprechen wir uns daher wichtige Erkenntnisse über die Zell:AAV-Interaktion. Ihr Ziel ist die Aufklärung des Infektionsverlaufs von AAV2, AAV5 und AAV8 in Hepatozyten und die Identifizierung der zellulären Abwehrmechanismen, die nach Infektion mit AAV2 aktiviert werden.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Tiergesundheit
