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Erfassung und Analyse hepatotoxischer Wirkungsmechanismen zur Prädiktion kanzerogener Wirkungen von chemischen Stoffen im subakuten Toxizitätstest (28-Tage Test / nach OECD TG 407)
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-CHS-08-1334-169
Laufzeit: 01.07.2004
- 31.12.2007
Forschungszweck: Angewandte Forschung
Die molekulartoxikologischen und histopathologischen Analysen von Lebergewebe und Plasma aus Ratten, die im 28-Tage Test nach OECD-Testing Guideline 407 mit unterschiedlichen Kanzerogenen und lebertoxischen Substanzen behandelt wurden, lieferten Ergebnisse, die eine Zuordnung von toxischen Wirkungsmechanismen ermöglichten. Damit wurde das Hauptziel des Verbundvorhabens, die Identifizierung von Wirkungs-spezifischen Kanzerogenese Biomarker-Kandidaten auf Gen- und Proteinexpressionsebene beinhalteten, erreicht. Dabei zeigte sich, dass die zu den frühen Probennahmezeitpunkten nach drei und sieben Tagen erhaltenen Ergebnisse nur sehr limitiert verwertbare Daten lieferten, die Daten nach Probennahme zum Zeitpunkt 28 Tage hingegen eine gute Datenbasis für die Ableitung von toxischen Wirkungsmechanismen und Biomarkerkandidaten für eine Detektion kanzerogener Stoffeigenschaften bieten. Wie bereits im Vorgängerprojekt am Beispiel des genotoxischen Kanzerogens N-Nitrosmorpholin gezeigt, korrelierten und ergänzten sich die toxikogenomischen und histopathologischen Daten, so dass die wirkungsspezifischen Eigenschaften der eingesetzten Testsubstanzen umfassend analysiert und differenziert diagnostiziert werden konnten. Gelingt es weiterhin, bioinformatische Methoden und Datenbanken zu etablieren, die für eine effektive Auswertung toxikogenomischer Daten notwendig sind, und diese Methoden in die OECD TG 407 zu integrieren, könnten auf der Basis dieses Testsystems chronisch toxische Eigenschaften von Chemikalien vorausgesagt werden. Damit könnten eine Vielzahl von Langzeittierstudien zur Erfassung chronischer Effekte von Substanzen eingespart werden. Die unter REACH aktuell erfolgten gesetzlichen Veränderungen in der EU zur Bewertung von Chemikalien bieten aktuell günstige Voraussetzungen für eine Umsetzung dieses Konzeptes.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Ernährungsphysiologie
- Lebensmittelchemie
- Toxikologie